溶離波泥松標準片性能驗證

3Q概述
   
    藥品在製造生產的過程當中，均需透過層層嚴密的確認，來證實藥品的安全性及其品質確實有效、可靠，而欲達到這樣的目的，就必須對各種生產有關的事項，作一連串符合科學性的評鑑，包括各種儀器、分析方法、支援系統與製造過程的驗證等，而我們將這些過程統稱為確效(Validation)。換句話說確效是對產品的各項相關事項作出科學性的評價及書面記錄的過程，因此儀器的驗證只是確效作業中的一環，其目的是保證儀器在使用的過程當中，符合原設計的要求並達到原擬的目的，亦即產生可信賴的量測結果。
    欲達到上述的要求，我們就必須設計出一套審慎周密的驗證(Qualification)計畫及有效的測試(Test)方法；但首先我們要強調的是，驗證與測試並不相同，驗證是著重於評鑑系統是否按預期的功能運行，它的重點在於核對文件是否完整正確，而測試則是指對系統中誤差的鑑定，重點在於評估預測值與實際結果的差異，因此我們可以說驗證包含測試；而一套完整的儀器驗證計畫書通常包含三個部分，亦即我們所熟悉的：安裝驗證IQ、操作驗證OQ及性能驗證PQ。

儀器驗證的內含
   
    在使用者的層級，合理的儀器驗證應包含上述三個的進程，但實際上儀器在出廠前，還必須歷經所謂的設計及開發驗證DQ (Design and Development Qualification)才能真正算是通過合格的儀器測試，如表1所示：
表1.  4Q關係表   
    因此，我們很清楚的從上圖中，區分出整個確效的三個階段，DQ部分完全是儀器供應商的工作，而IQ/OQ則必須由供應商與使用者共同來參與，至於PQ則應由使用者來完成，而且執行的順序不得顛倒。

IQ/OQ階段
為什麼有此區別呢？首先我們要瞭解IQ最主要的內容包括：儀器的各種相關文件及其安裝環境的確認；唯有在確立儀器的身份，並且於限制的條件下，給予適當的安裝，儀器才能夠被操作使用，而這些確認的動作，都應該由供應商與使用者共同來參與，最後在儀器安裝完畢時，負責的供應商會對儀器作現場安裝後的測試，經與原設計規格比對後吻合，並開具測試報告，以作為IQ的最後一份文件，並同時表示儀器可以進入OQ的確認階段，往後若儀器的位置沒有移動，則安裝完畢的本體部分，原則上不必再進行IQ的驗證。 
OQ主要是確認儀器在操作的極限範圍內能作正常的運轉，因此必須選定儀器個別且關鍵的操作群組來作確認，例如個別按鍵及個別控制器等，在確認的過程當中，由儀器供應商指導使用者逐步學習操作被驗證的這台儀器，這個過程等於就是在教機，當所有的按鍵及控制器驗證完畢後，理論上使用者也應同時學會對儀器的操作，並對於儀器的各項操作限制有了整體性的概念，因此OQ的階段仍是要由供應商與使用者來共同完成；當儀器個別操作的部分一一確認無誤之後，表示儀器已經可以進入正式使用的階段，往後必須安排一定的時程對部分OQ的項目，進行例行性驗證，若儀器有移動、維修、更換主組件或增加配件時，則必須對儀器部分OQ作非例行性驗證。
PQ階段 
PQ的確認主要是以空機運轉或負載模擬藥品，來確認儀器的整體性能是否正常，為什麼要有這一個程序呢？因為即使儀器的個別操作功能均已確認無誤，但是當儀器正式用來進行實驗時，往往可能出現實驗結果與預期狀況有若干差異，並不能完全保證整體實驗的結果將正確無誤，其主要的原因在於：實驗結果的呈現，除了儀器表現的因素之外，使用者對於樣品的製備、實驗手法的良窳，以及實驗的方法可行與否等，都足以累積不同程度的偏差，造成實驗結果的失敗，因此PQ在確認前，必須先執行IQ及OQ的確認（控制變因），而且為保證操作人員對實驗流程及儀器操作的可靠性，PQ必須由使用者獨立來完成，並且當新實驗方法及新的操作者產生時，均必須再作一次PQ的確認。
以下就USP最新版所描述之性能驗證概述如下：

USP波泥松標準錠(USP Prednisone Tablets)驗證
目    的：USP所提供之波泥松錠，是一穩定且為全球所共通認可之標準錠，用以負載
          至本設備中，主要是檢測本設備第一法（籃法）及第二法（槳法）之整體性
          能，並可藉此查核內部使用本設備之人員，實際執行實驗及操作本設備之能
          力。
合格標準：各批標準錠皆有其特定合格標準，請參照使用說明。(如附件)
驗證方法：請參照各批標準錠使用說明。(如附件)
附件>
溶離試驗-性能驗證：溶離標準校正錠操作須知（Calibration Notes）

溶離試驗儀之性能驗證以溶離標準校正錠來測定：
1.標準校正錠-Prednisone Tablet
 以溶離校正錠試驗前需作以下幾點常規性的檢查，或是溶離校正結果若超出合格範圍，則必須再檢查以下幾點：
一、操作驗證（Operational Qualification）之評定：在性能驗證前，需確認操作驗證之項目均合格，各項組件之規格均在合理範圍內。
二、溶媒之除氣（Deaeration）步驟：溶媒未完全除氣是一個最常見的問題，而且溶液內存在的氣體對溶解的影響相當的靈敏。要將氣體排除的方法可遵照以下步驟：將適當體積的溶媒先以約41~45℃的溫度加熱以利完全除氣(或是以超音波加熱裝置震盪除氣)。接著以0.45 um孔徑的過濾膜抽器過濾，並在收集濾液時，承接濾液之錐形瓶內以攪拌子裝置攪拌，過濾完成後封住瓶口再繼續攪拌並抽氣持續5分鐘。而一直到進行實驗前，此製備好之溶媒不可降低溫度到37℃度以下，在進行實驗時再把溶媒小心移到溶離瓶內，過程不可濺起，避免使氣體進入液體內。在移到溶離試驗儀內後，讓溫度慢慢平衡到37度，平衡後才開始進行實驗，平衡中途不可使用槳攪拌增加平衡速度，各溶離瓶之間溫度差距不得超過0.4度。(註:水必須為純水或是超純水，若是突然發生年度PQ無法通過的狀況,在排除操作人員更換不熟悉以及溶離儀硬體故障的情況下，可考慮是否供水系統出現問題)
三、溶離瓶（Vessel）：溶離瓶必須完全洗淨後，才裝入溶媒。
四、震動（Vibration）及機械性（Mechanical）問題：若沒有做好維修保養，常會因攪拌裝置的誤差而造成影響，如晃動度、轉速等問題。溶離試驗儀必須架設在一個穩固且水平的平面上，以降低震動及晃動所造成的影響。其他可能會造成物理性影響因素如幫浦、風扇的裝置，亦必須從桌面上移除。每一個轉軸都要獨立測定轉速，若轉速有差異，亦會影響結果。循環式熱水浴裝置會造成水的擾流，可能會影響一個甚至多個溶離瓶的結果。
五、自動化過程（Automation）：時常驗證自動化之方法。包含分析方法、取樣方法，以手動方法測得結果，平行的比較自動化方法所得之結果。過濾頭亦有可能會阻塞，或是吸附性問題，或是取樣時交叉污染之情形。亦需以標準品檢量線檢驗吸收值的線性。
六、錠劑（Tablets）問題： 標準錠必須儲放在一適當環境下(15ﾟ~25ﾟC)，必須乾燥，避免濕度過大，在實驗時從瓶內取出要立即開始實驗。
七、參考用標準品配置（Reference Standard）：使用USP的參考標準品，必須保持在乾燥的環境下配置標準品。
八、過濾頭（Filtering）問題：過濾頭必須通過淋洗測試及吸附測試
九、槳（Paddle）及籃（Basket）：攪拌棒（shaft）必須直。最簡單的測試是在實驗桌上滾動測試。若常常使用鹽酸溶媒，則可能造成鋼製品的損壞。籃必須可以鎖緊，以免掉落。需使用防止蒸散裝置之蓋子。
溶離試驗-性能驗證：標準操作程序（Standard Operation Procedure） 
範例：崩散型Prednisone Tablets（Disintegraing type）Lot P11300
   USP所提供的溶離校正標準錠，可作為驗證在USP章節<711>之規定，做裝置可信度測試（Apparatus Suitability Test）
   名詞解釋：Lot 為溶離試驗標準錠之批號，為目前最新一批Prednisnoe標準錠之批號。 
目的：
本實驗目標在測定Prednisone在30分鐘時所溶離含量，佔標準含量之百分比為何。
步驟：
1.準備足夠的溶媒，每個溶離瓶需500mL的純水（已經過除氣過程），當作溶離所用之溶媒。
2.設定熱水浴溫度為37度。（面板上設定可為37.5到38度，因熱水浴溫度與溶離瓶內溫度差異在0.5到1度左右，而法規規定在37+-0.5度，所以可使溶離瓶內到達上限的37.5度為基本原則，如此環境可以使結果更容易通過。）
3.選擇使用籃法或槳法，準備裝置。（通稱為一籃二槳，即一號方法為籃法，二號方法為槳法，選擇原則由user決定）測試結果之判定參照下表(此為範例，正確數值以當批藥錠所附資料為主!)：
4.設定時程及實驗參數，測定波長設定為242 nm，使用轉速以表中所示，裝置一為籃法，裝置二為槳法，使用轉速為50 rpm，測定時間30 min。
5.標準品之配置方式：標準品包裝較小，秤量25 mg的標準品於25ml定量瓶中，以10ml藥用酒精溶解(可使用超音波震盪助溶)，冷卻至室溫，添加酒精制定容積；取0.5ml前述容液移入50ml容量瓶中，加純水至定容積，混勻。
6. 溶媒溫度穩定後，準備標準錠，標準錠一瓶約30顆，每一顆有效含量（potency）約10 mg，取出八顆，開始作實驗。手動取樣可採取間隔投藥的方式(例如每瓶間隔3~5分鐘)，取樣動作應在36秒之內完成，取樣溶液須立即以0.45um過濾器過濾。
7.樣品以1cm光徑比色管測量242nm吸收值，與標準品比對，計算溶解率
8.計算GM與CV%值
(可在USP網站: http://www.usp.org/app/USPNF/pvtCalculationTool/page.html 作自動計算)

再驗證時間表

例行性驗證：本驗證週期依法規規定為一年。
            非例行性驗證：驅動馬達、轉動皮帶、水浴加熱系統及自動化控制面板等有異常而經修復或更新時；儀器原本安置位置因任何原因而變動時。重要且關鍵之藥物實驗進行前，可配合實際需要進行性能驗證之確認。

**矽新科技以20多年儀器驗證的經驗，成功輔助500餘家製藥與生技廠商推行GMP、cGM確效驗證，以及食品、電子、ISO等相關廠家，推行實驗儀器認證、定期校驗，3Q+DQ確效驗證、分析方法開發等成效卓著，廣獲各界好評，若有校驗需求，歡迎來電洽詢，謝謝。**